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腺泡状软组织肉瘤 (ASPS)

时间:2014-10-31    作者:bokewo    分类: 好文分享


腺泡状软组织肉瘤 (ASPS)

Keila Torres, MD, PhD and Raphael Pollock, MD, PhD
翻译: 田蔚医生 Wei Tian, MD, Master and 杨吉龙医生 Jilong Yang, MD, PhD

摘要

腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是一种罕见的,预后差的肿瘤。组织起源不明确、但具有特殊的组织学、分子学特征和独特的临床表现。ASPS常发生于年轻人。和其他软组织肉瘤不同的是,即使转移到大脑,手术也可以改善预后,但是传统的化疗和/或放疗没有表现显著的生存优势。本文涉及ASPS的临床表现、诊断、影像特征和治疗方法。

背景

腺泡状软组织肉瘤(ASPS)是软组织肉瘤的一个亚型,具有独特的组织学特征(1)。 ASPS是一种罕见的肿瘤,占软组织肉瘤的0.5%~1%,好发于年轻人。肿瘤生长相对缓慢 ,但对于常规化疗有抵抗作用,转移率高达79%。因此,抗肿瘤转移治疗会降低死亡率。

Christopherson首次描述ASPS,随后描述ASPS的是斯隆-凯特琳纪念癌症中心外科病理学的一个研究员。在1952年12例病例研究中,Christopherson等将这种独特的软组织肿瘤命名为腺泡状软组织肉瘤(1)。首次界定ASPS为瘤细胞排列成巢状("腺泡样") 由含薄壁裂隙状血管的结缔组织分隔(1)。在Christopherson命名之前, ASPS还被描述为其他名称,包括"恶性成肌细胞瘤","颗粒细胞成肌细胞瘤"和"恶性颗粒细胞成肌细胞瘤(2-6)。虽然Christopherson等没有描述ASPS标志性胞浆内晶体结构,但他们引用了 Pierre Masson博士未发表的信件,其中记录了ASPS 胞浆晶体结构(1)。因此,胞浆内晶体的发现归功于Pierre Masson博士,而且1956年他也阐述了对晶体超微结构外观的研究(7)。此外, ASPS在一年前已经被Smetana 和 Scott描述为非嗜铬性恶性肿瘤(8)。他们之所以选择这个词语,是因为肿瘤生理上和嗜铬体不同,并假设类似嗜铬体的肿瘤结构可能最初发生于体内软组织(后验证这一假说尚有疑议)。Smetana 和 Scott还单独观察了ASPS胞浆内晶体,并描述其为杆状、粗糙、性质不明的嗜碱性小体(8)。

临床表现

ASPS常表现为生长缓慢无痛性肿块,很少引起功能障碍。在成人,可以发生在不同部位,包括女性生殖道、纵隔、乳腺、膀胱、胃肠道和骨,而下肢是最常见的病变部位(9-11)。在儿童,ASPS最常发生在头部和颈部(9-10)。ASPS肿瘤富含血管,有时表现为有杂音的搏动性肿块。

图1。A:CT示26岁女性,

图1。A:CT示26岁女性,

由于缺乏原发肿瘤相应的临床症状,所以很容易被忽视,导致肺或其他转移病灶成为首发征象(12)。肿瘤最常转移到肺、骨、中枢神经系统和肝脏(11)。值得注意的是,原发肿瘤切除后15年,仍会发生转移。ASPS经常转移到大脑,这被认为是转移ASPS的普遍特性。(图1)(11,13-15)。

对美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心治疗的70例 ASPS患者观察表明,肿瘤脑转移几乎伴随着其他部位的转移(11)。

诊断

影像诊断

这种肿瘤比较罕见,准确的诊断和治疗需要结合病理、临床及影像学诊断。如果临床或影像学的诊断不肯定,早期活检则必不可少,以用来与动静脉畸形相区别。此外,血管造影和计算机断层扫描(CT)示ASPS富含血管,有密集的肿瘤染色和曲折、扩张的引流静脉(16)。

ASPS的诊断需要不同专业的医生,比如放射科(医生经过专门培训、获取和解释医学影像),病理科(解释和诊断疾病引起组织和体液的变化),肿瘤外科(手术治疗癌症),和肿瘤内科(化疗治疗癌症)。

图2:50岁,男性。

图2:50岁,男性。

通常,磁共振成像(MRI)显示T1和T2加权像呈高强度肿瘤信号(17)。还有,某些情况下,使用26.4 MCI和锝- 99m羟亚甲基二膦酸钠(锝- 99m HDP)的三相骨扫描也可显示肿瘤血管(18)。

病理特点

肿瘤大小通常是3-8厘米,也有报道ASPS患者肿瘤大小高达20厘米。肉眼观,肿瘤组织颜色呈浅灰色或偏黄,均比较柔软(图3)

较大病灶常见坏死和出血。组织上肿瘤细胞呈巢状排列,周围为纤维血管组织分割。这些巢状结构缺乏粘附力,形成独特的腺泡样结构,而这也是肿瘤命名的原因(19)。发生于年轻患者的ASPS则有所不同,可能缺乏特有的腺泡样结构(20)。但是几乎所有肿瘤周边都发生血管扩张现象,这可能也是肿瘤容易发生转移的原因(图4B)。

图3。原发肿瘤位于右大腿,

图3。原发肿瘤位于右大腿,

通常,苏木素-伊红染色细胞依稀可见嗜酸性晶体或杆状包涵体。过碘酸 - 希夫(PAS)染色,胞浆内糖原和PAS阳性,也可能存在抗淀粉酶菱形或杆状结晶(图4C,D)。几乎所有肿瘤有PAS阳性颗粒,也有至少80%存在典型的晶体结构。现已证明,ASPS晶体细胞颗粒中含有单羧酸转运蛋白1和CD147。电镜下,ASPS细胞有大量线粒体,一个光滑内质网,糖原,以及发达的高尔基体。

ASPS另一个超微结构特点胞浆内含有界膜的菱形或杆形形结晶为其特点。这些肿瘤也表达结蛋白,中间丝。已经证明ASPS约50%表达结蛋白(9)。重要的是,很多其他肿瘤也表达结蛋白,其中包括黑色素瘤,尤文氏肉瘤、血管样恶性纤维组织细胞瘤(R)。

图4。A:一患者苏木精-伊红染色示边界清楚的巢状排列。

图4。A:一患者苏木精-伊红染色示边界清楚的巢状排列。

ASPS的诊断,通常是一个挑战。肿瘤细胞呈上皮样外观和假腺泡样增长模式,类似于转移性肾细胞癌,副神经节瘤,颗粒细胞瘤和黑色素瘤(21)。大多数情况下,临床表现结合抗淀粉酶晶体PAS阳性,多可以作出诊断。但偶尔胞浆内晶体不存在,这种情况下,发达高尔基复合体内及其周围许多小颗粒则有助于诊断(21),同时,免疫组化也可用来鉴别诊断。例如,肾细胞癌通过强表达角蛋白、缺乏胞浆内晶体及富含小致密核心颗粒区别于ASPS(9)。此外,舌ASPS肿瘤细胞往往以小巢状排列,类似副神经节瘤(20)。这两个肿瘤的区别是副神经节瘤强烈表达嗜铬粒蛋白和突触囊泡蛋白,却不表达结蛋白(9)。

颗粒细胞瘤区别于ASPS的是细胞内含有大量微粒的溶酶体和晶体。而恶性黑色素瘤则含有前黑素体和缺乏晶体。

图5.腺泡状软组织肉瘤(ASPS)染色体易位。

图5.腺泡状软组织肉瘤(ASPS)染色体易位。

分子特点分析

ASPS存在特异性染色体易位:DER(17)t(X; 17)(P11,25)。这种易位导致位于Xp11.22的TFE3转录因子与位于17q25的ASPL基因发生融合,又称ASPSCR1(图5)。

存在于染色体X和17之间的特异性易位产生的转录因子,参与靶基因的激活,暗示转录失调是参与肿瘤发病的机制(23)。易位产生的ASPL - TFE3融合蛋白作为一个异常的转录因子,也诱导TFE3调节基因转录失控。现已经证实肿瘤中ASPL - TFE3易位表达TFE3(图6)(24)。因此,TFE3核表达的检测对于诊断ASPS非常有用。

Figure 5

A组:非平衡融合现象在大多数肉瘤中并不常见,但在ASPS中却起着主导地位。

外显子3-8或4-8:ASPSCR1的断裂部分(17q25;蓝色),以前称为ASPL,是不变的。而且,这也产生了1型和2型融合基因。 其中2型包含TFE3激活域,而1型没有,但这两种转录因子都有TFE3的DNA结合域和相关功能,可以结合ASPSCR1激活域。但是表达的蛋白功能以及与预后的差异尚未描述。 1型融合现象可能比2型更普遍,但只有少数病例被报告。

图6.ASPS显示强烈均匀的TFE3核表达,

图6.ASPS显示强烈均匀的TFE3核表达,.

治疗

根治性切除是治疗局部肿瘤(14,25)的首选。据报道,局部复发率为11 - 50%(10,11)。R0切缘是局限性腺泡状软组织肉瘤的关键,但由于对诊断缺乏认识,手术常切除不完全。患者转移率高达79%,但总体上5年生存率从45%到88%(10,11,26-28)不等。转移患者,接受治疗和未接受治疗的相比,传统的化疗,放疗或手术切除没有表现出显着的生存优势。由于ASPS抵抗常规化疗,我们建议,观察这些病人,或考虑将其纳入使用新疗法的临床试验。同时,也有报道少数肺转移患者经过转移瘤切除术后(有或无放疗),和未接受切除的患者相比,中位生存期有所增加(63.5月-218月)(10)。然而,因为观察例数很少,所以需要进一步验证。 Salvati等人报告三位脑转移瘤患者手术切除病灶后施行放疗和/或化疗,其中两名患者生存期为15和20月,而第三个患者生存24个月。然而由于患者数量有限,所以很难对转移瘤切除术在脑转移患者中的作用做出结论。在可接受的情况下考虑为可手术状态较好的晚期患者实行肿瘤完全切除术。

新的靶向治疗

对于转移性患者,手术可改善预后,而传统的化疗和/或放疗都没有显著的生存优势(30,31)。而通常用于其他软组织肉瘤的化疗对于ASPS也缺乏效果。最近,系统性癌症治疗集中利用分子靶向治疗而不是采用非特异性细胞毒性药物。医学治疗手段的这种变化促使人们探索和识别一些可通过药物抑制的失调靶点。例如,我们利用ASPS组织芯片观察靶蛋白的表达,利用我们已有的生物资源已证明,ASPS中c - Met受体及其下游效应器(例如,AKT和ERK)被激活。

最近发现编码c - Met受体(MET)的基因是ASPL - TFE3融合基因的转录靶点(33)。TFE3上调其基因的表达,使c - Met蛋白的表达增加。已经证明,c - Met受体和下游信号的激活促进血管生成,肿瘤细胞增殖存活、游离和侵袭,这都促进了ASPS的进展。因此,c – Met基因的研究值得进一步关注。

c-Met

c - Met是酪氨酸激酶受体。每个正常哺乳动物生长所需的C - Met和其配体肝细胞生长因子(HGF)在细胞生长迁移,形态发生,结构组织以及血管生成中发挥重要作用。研究表明大多数癌症中C - Met和HGF失去控制。目前体内外研究抗c - Met和HGF的靶向药物,已取得可喜的成果。这些药物作用方面包括干扰C –Met RNA或蛋白质的表达、配体受体之间的相互作用以及酪氨酸激酶功能(R)。

ASPS患者II期临床试验评估ARQ197(一种新型的c - Met抑制剂)疗效。 2009年在ASCO上公布的初步数据表明,有28例患者,17例使用ARQ197治疗,其中15例患者病情稳定持续时间长达29 ±周。评价20例疗效,总体反应率为5%、疾病控制率为80%(CR + PR + SD)。此外,抑制ERK和AKT通路也可能是治疗的又一靶点。目前,评估Akt抑制剂KRX - 0401(perifosine)二期研究正在进行。

由于ASPS富含血管,我们通过寡核苷酸微数列(oligomicroarrays)观察促血管生成因子的表达,结果发现ASPS中,18种和血管生成相关的基因表达上调。与之互补的是,一些研究小组创建ASPS潜伏期模型,体内应用抗血管生成治疗(34,35),以评估抗血管生成的可行性,如贝伐单抗。此外,Cediranib(AZD2171),一种抗血管生成因子/ KIT酪氨酸激酶抑制剂,在早期临床试验(包含一些ASPS患者)证明有抗肿瘤活性。当前进一步研究评估ASPS患者使用Cediranib的效果,但不再累积患者数目。

近来,另一种受关注的是酪氨酸激酶受体抑制剂,因为ASPS中存在PDGFR、EGFR、MET家族和RET因子的高表达。5例ASPS患者,4名高分化患者采用酪氨酸激酶受体抑制剂舒尼替尼治疗(其抵抗PDGFR、KIT、FTL3、VEGFR和RET的激活,具有直接抗肿瘤和抗血管生成活性)其中2名患者部分缓解,1名患者病情稳定,余2名患者病情进展。这个初步数据表明该药物是有希望的,但仍需要在患者中验证苹果酸舒尼替尼的有效性。一些报告已经表明TKR的抑制剂,如多吉美(索拉非尼)在ASPS患者中的潜在作用。

随访及控制

随访局部肿瘤患者

患者需要由经验丰富的肿瘤医生随访数年,包括复发的风险和药物治疗的副作用。即使患者术后经过多年的"无病"期,也可发生局部复发和转移。长期的随访,包括对原发病灶和肺部的评价都是可取的。随访的建议和检查根据病人的情况有所不同,但是均应考虑反复暴露于辐射这一微小却不容忽视的风险。 复发的ASPS可能适合手术(37)。

随访转移性患者

虽然ASPS可能会转移到各种组织,但是肺仍然是需要监测的主要部位。检查应包括病史、体检和胸部影像学资料(38)。现在没有证据支持患者需要例行颅内影像检查(11),但患者肺转移或者有神经症状时需考虑行颅内影像学检查。由于转移瘤切除术在少数患者中起到作用,所以使转移性患者长期生存变为可能。但原因在于手术治疗还是疾病本身的惰性是不确定的。因此,很难评价手术在转移患者中起到的作用。我们建议,单独评估转移性ASPS患者,在可接受的情况下考虑为可手术状态较好的MI期患者实行肿瘤完全切除术。

结论

总之,"腺泡状软组织肉瘤"是软组织肉瘤一种罕见的亚型,常发生于年轻人。独特的组织学外观和特定的分子遗传异常是其特点,并且预后较差。 ASPS中独特的染色体易位,不仅有助于探讨其发病机制,也包含对分子靶向治疗的肯定。大量文献报道表明ASPS对于化疗不敏感,这为手术在局部病灶起到主要作用提供给了令人信服的理由。在ASPS,远处转移非常普遍,然而,即使是最近发表的ASPS临床系列报道也没有明确转移性ASPS的最佳治疗方法(10、11)。以我们的经验(11),例行全身化疗对转移性患者的作用是不确定的。

目前的治疗建议是基于非常有限的临床资料。与此同时,新的分子靶向治疗,如抗血管生成和酪氨酸激酶抑制剂,则对于治疗ASPS很有前途。然而,ASPA,这样极具破坏性的肿瘤却不幸高发于即将步入成年的人群。

术语表

血管显像技术
动静脉畸形异常连接
嗜碱性:显微镜下细胞和组织经过碱性染料染色后的微观表现。
湍流音:听诊时,血液经过动脉受阻(湍流)形成的异常声音。
神经内分泌细胞产生释放的蛋白质。
临床症状和病理特点的
细胞角蛋白:构成上皮细胞内细胞骨架的中间纤丝类蛋白质。 
网状内质网:一个细胞器,负责生产大多数细胞器的蛋白质和脂质成分。
嗜酸性:对酸性染料(如伊红)的亲和性。
尤文肉瘤:发生在骨或临近组织的一种肉瘤。
融合蛋白:两个甚至更多编码不同蛋白的基因片段断裂重组后表达的异常蛋白质,可以引起细胞生长失控导致癌症。
高尔基体:动物细胞质中网状结构。
苏木素-伊红染色:组织学中常用的染色方法。
组织发生: 未分化的细胞发生发展形成组织。组织学。
充血:含有血管的数量过多。
免疫组化分析:可以检测组织切片中的蛋白表达。这种方法需要可以识别蛋白的抗体,而被识别的蛋白可通过使用荧光染料,酶,或胶体金等标记可视化。
细胞内。
远处转移。
黑色素瘤,属于皮肤癌中危险类型。
切除转移灶手术
转移性疾病:癌症已经扩散从身体转移到其他部位。
线粒体:存在于大多数真核细胞中的一种由双层膜围成的细胞器。
死亡:死亡的风险。
副神经节:交感干神经节和腹腔,肾,肾上腺,主动脉和腹下丛神经节部位的嗜铬细胞。
放射线检查:利用X射线来检查非均匀物质的横断面,如人体。
体细胞的
突触蛋白P38: 是由SYP基因编码的小突触囊泡的膜蛋白。
组织芯片:大量组织标本以规则阵列排布于石蜡块,进行大规模组织学分析。
转录因子: 可以结合DNA序列的蛋白分子,控制遗传信息从DNA到mRNA的运动(或转录)。
转位:一个染色体的基因片段转移到另一个染色体,这往往改变基因并产生异常蛋白的表达。

写在2010年
在2011年译

Keila E. Torres, MD, PhD
Surgical Oncology Fellow in Department of Surgical Oncology
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas

Raphael E. Pollock, MD, PhD
Professor and Head, Division of Surgery
The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center in Houston, Texas

翻译 Translated by: 
田蔚医生 Wei Tian, MD, Master
and 杨吉龙医生 Jilong Yang, MD, PhD
Department of Bone and Soft Tissue Tumor
Tianjin Medical University, Cancer Hospital & Institute in Tianjin, China
天津医科大学附属肿瘤医院骨与软组织肿瘤科 天津 300060 中国

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转自SarcomaHelp.org 

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正文完

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